Zanipress 20 Mg/20 Mg Filmtabletten (2024)

Document: 06.08.2015 Fachinformation (deutsch) change

FACHINFORMATION

Zanipress 20 mg/20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Enalaprilmaleat (entsprechend 15,29 mg Enalapril) und 20 mg Lercanidipinhydrochlorid (entsprechend 18,88 mgLercanidipin).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: jede Tablette enthält 204 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Orange, runde, bikonvexe Tabletten mit 12 mm Durchmesser.

Substitutionstherapie zur Behandlung der essentiellen Hypertonie bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck durch die gleichzeitige Einnahme derEinzelpräparate Enalapril 20 mg und Lercanidipin 20 mg angemessen kontrolliertist.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette einmal täglich, die mindestens 15 Minuten vor einer Mahlzeit einzunehmen ist.

Ältere Patienten:

Die Dosis sollte sich nach der Nierenfunktion des Patienten richten (siehe „Anwendung bei Nierenfunktionsstörung“).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung:

Zanipress ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und bei Hämodialysepatienten kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Besondere Vorsicht ist beim Einleiten der Behandlungbei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung geboten.

Patienten mit Leberfunktionsstörung:

Zanipress ist bei schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Besondere Vorsicht ist beim Einleiten der Behandlung bei Patienten mit leichter bismittelgradiger Leberfunktionsstörung geboten.

Kinder und Jugendliche:

Es gibt im Anwendungsgebiet Hypertonie keinen relevanten Nutzen von Zanipress bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Vorsichtsmaßnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels:

- Das Arzneimittel sollte bevorzugt am Morgen mindestens 15 Minuten vor demFrühstück eingenommen werden.

- Dieses Arzneimittel darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommenwerden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zanipress darf in folgenden Fällen nicht eingenommen werden:

• Überempfindlichkeit gegen einen ACE-Hemmer oder Dihydropyridin-Calciumantagonisten oder einen der sonstigen Bestandteile diesesArzneimittels

• Anamnestisch bekanntes, durch vorhergehende Therapie mit einem ACE-Hemmer ausgelöstes Angioödem

• Hereditäres oder idiopathisches Angioödem

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

• Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes (einschließlichAortenstenose)

• Nicht behandelte kongestive Herzinsuffizienz

• Instabile Angina pectoris

• Innerhalb eines Monats nach einem Myokardinfarkt

• Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min),einschließlich Hämodialysepatienten

• Schwere Leberfunktionsstörung

• Gleichzeitige Anwendung von:

o starken CYP3A4 -Hemmern (siehe Abschnitt 4.5) o Ciclosporin (siehe Abschnitt 4.5)o Grapefruitsaft (siehe Abschnitt 4.5)

Die gleichzeitige Anwendung von Zanipress mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR< 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Symptomatische Hypotonie

Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische Hypotonien beobachtet. Bei hypertonen Patienten kommt es unter Enalapril eher zu einersymptomatischen Hypotonie, wenn ein Volumenmangel vorliegt, z. B. aufgrundeiner Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Dialyse, Diarrhoe oder Erbrechen(siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohnebegleitende Niereninsuffizienz, wurde die symptomatische Hypotonie beobachtet.Betroffen sind am ehesten Patienten mit höhergradiger Herzinsuffizienz, welchedurch die Verwendung hochdosierter Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder einefunktionelle Niereninsuffizienz gekennzeichnet ist. Diese Patienten sollten beiTherapiebeginn unter medizinischer Überwachung stehen und bei jederDosisanpassung von Enalapril und/oder des Diuretiku*ms engmaschig kontrolliertwerden. Ähnliches gilt auch für Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oderzerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein massiver Blutdruckabfall einenMyokardinfarkt oder ein zerebrovaskuläres Ereignis auslösen kann.

Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden und - falls erforderlich - eine intravenöse Kochsalzinfusionerhalten. Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kontraindikation fürdie weitere Behandlung, die normalerweise problemlos durchgeführt werdenkann, sobald sich der Blutdruck nach einer Volumensubstitution normalisiert hat.Bei manchen Herzinsuffizienz-Patienten mit normalem oder niedrigem Blutdruckkann der systemische Blutdruck durch die Anwendung von Enalapril noch weiterabsinken. Dieser Effekt ist zu erwarten und normalerweise kein Grund, dasArzneimittel abzusetzen. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, könnte eineReduktion der Dosis und/oder Absetzen des Diuretiku*ms und/oder Enalaprilerforderlich sein.

Sick-Sinus-Syndrom

Bei der Anwendung von Lercanidipin bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom (ohne Schrittmacher) wird besondere Vorsicht empfohlen.

Linksventrikuläre Dysfunktion und ischämische Herzkrankheit Auch wenn in Studien mit hämodynamischer Kontrolle keine Beeinträchtigungder Ventrikelfunktion festgestellt wurde, muss bei Patienten mit linksventrikulärerDysfunktion die Behandlung mit Calciumkanalblockern mit Vorsicht erfolgen. Eswird vermutet, dass Patienten mit ischämischer Herzkrankheit unter Behandlungmit einigen kurz wirksamen Dihydropyridinen ein erhöhtes kardiovaskuläresRisiko aufweisen. Obwohl Lercanidipin Langzeitwirkung hat, ist bei diesenPatienten Vorsicht geboten.

In seltenen Fällen können einige Dihydropyridine zu präkordialen Schmerzen oder Angina pectoris führen. Äußerst selten können bei Patienten mitvorbestehender Angina pectoris Häufigkeit, Dauer oder Schweregrad dieserAnfälle erhöht sein. Vereinzelt ist das Auftreten eines Myokardinfarkts möglich(siehe Abschnitt 4.8).

Anwendung bei Nierenfunktionsstörung

Besondere Vorsicht ist beim Einleiten der Enalapril-Behandlung bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung geboten. Eine routinemäßigeKontrolle von Serum-Kalium und Serum-Kreatinin erfolgt bei diesen Patienten imRahmen der üblichen medizinischen Versorgung.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrundeliegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose,wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit der Anwendung von

Enalapril berichtet. Bei rechtzeitiger Diagnose und entsprechender Behandlung ist ein Nierenversagen unter Enalapril normalerweise reversibel.

Bei einigen Hypertonie-Patienten ohne offensichtlich vorbestehende Nierenerkrankung kam es bei gemeinsamer Anwendung von Enalapril mit einemDiuretikum zu einem Anstieg des Serum-Harnstoffs und -Kreatinins. UnterUmständen sind eine Dosisreduktion von Enalapril und/oder das Absetzen desDiuretiku*ms erforderlich. In diesen Fällen ist die Möglichkeit einerzugrundeliegende Nierenarterienstenose in Betracht zu ziehen (sieheAbschnitt 4.4, Renovaskuläre Hypertonie).

Renovaskuläre Hypertonie

Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere besteht unter einer ACE-Hemmer-Therapie einerhöhtes Risiko für einen Blutdruckabfall oder eine Niereninsuffizienz. Der Verlustder Nierenfunktion geht unter Umständen nur mit geringen Veränderungen desSerum-Kreatininspiegels einher. Bei diesen Patienten muss die Therapie unterstrenger medizinischer Überwachung mit niedrigen Dosen, sorgfältigerDosistitration und Kontrolle der Nierenfunktion begonnen werden.

Nierentransplantation

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Lercanidipin oder Enalapril bei Patienten vor, die sich kürzlich einer Nierentransplantation unterzogen haben.Daher wird die Behandlung mit Zanipress für diese Patienten nicht empfohlen.

Leberversagen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann die antihypertensive Wirkung von Lercanidipin verstärkt werden.

Selten wurde unter ACE-Hemmern ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt und bis zur fulminantenhepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang) fortschreitet. DerPathomechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzymeentwickeln, müssen den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend behandeltwerden.

Neutropenie/Agranulozytose

Unter ACE-Hemmern wurde über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normalerNierenfunktion und ohne besondere Risikofaktoren tritt selten eine Neutropenieauf. Enalapril soll bei Patienten mit Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung, unterTherapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol, Procainamid oder bei Vorliegenmehrerer dieser Risikofaktoren mit äußerster Vorsicht angewendet werden,insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Beimanchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die in einigen Fällenauch nicht auf intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Enalapril beisolchen Patienten angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle derLeukozytenzahl angeraten und die Patienten sollten angewiesen werden, ihremArzt alle Anzeichen einer Infektion zu berichten.

Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem

Angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden unter ACE-Hemmern einschließlichEnalapril berichtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt während der Therapieauftreten. In solchen Fällen ist Enalapril sofort abzusetzen. Der Patient istsorgfältig zu überwachen, um eine vollständige Rückbildung der Symptome vorder Entlassung aus der Klinik sicherzustellen. Selbst in Fällen, bei denen nur eine

Schwellung der Zunge vorliegt, ohne Atembeschwerden, kann bei diesen Patienten ein längerer Beobachtungszeitraum erforderlich sein, da dieBehandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden nicht ausreichend seinkönnte.

Sehr selten wurde über Todesfälle als Folge von Angioödemen berichtet, die mit Kehlkopf- und Zungenödem assoziiert waren. Bei Patienten mit Beteiligung derZunge, Glottis oder Kehlkopf, insbesondere solche mit Operationen an denAtemwegen in der Anamnese, ist es wahrscheinlich, dass eineAtemwegsobstruktion auftritt.

Sobald Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind und eine Atemwegsobstruktion droht, ist unverzüglich eine geeignete Therapie einzuleiten(z. B. subkutane Gabe von 0,3 ml - 0,5 ml Adrenalin [1:1.000 verdünnt]) und/odersind Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Atemwege zu treffen.

Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmern berichtet.

Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelöstem Angioödem können besonders gefährdet sein, ein Angioödem zuentwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte

Selten kam es während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohendenanaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden,indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Desensibilisierung zeitweiseunterbricht.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese Selten kam es während einer Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Apherese mitDextransulfat und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zulebensbedrohenden anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen könnenvermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apheresezeitweise unterbricht.

Hypoglykämie

Diabetischen Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden und eine ACE-Hemmer-Therapie beginnen, müssen darüber aufgeklärtwerden, genau auf Anzeichen einer Hypoglykämie zu achten, insbesonderewährend des ersten Monats der gemeinsamen Anwendung (siehe Abschnitt4.5.).

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig undklingt nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierterHusten sollte auch bei der Differentialdiagnose des Hustens in Betracht gezogenwerden.

Operation/Anästhesie

Bei Patienten, die einer größeren Operation unterzogen werden oder eine Anästhesie mit Substanzen, die den Blutdruck senken, erhalten, hemmt Enalaprilals Reaktion auf die kompensatorische Reninsekretion die Bildung vonAngiotensin II. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus zu einer Hypotoniekommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Ein Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration wurde bei manchen Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Enalapril beobachtet. Risikofaktoren füreine Hyperkaliämie sind: Niereninsuffizienz, Verschlechterung derNierenfunktion, Alter (> 70 Jahre), Diabetes mellitus, interkurrente Ereignisse wieDehydratation, akute kardiale Dekompensation, metabolische Azidose undgleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton,Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigenSalzersatzmitteln sowie gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln, die zueinem Anstieg der Serum-Kalium-Werte führen können (z. B. Heparin). Die Gabevon Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigenSalzersatzmitteln kann, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkterNierenfunktion zu einem signifikanten Anstieg der Serum-Kalium-Werte führen.Hyperkaliämie kann zu schwerwiegenden, manchmal letalen Arrhythmien führen.Ist die gleichzeitige Gabe von Enalapril mit einer der oben genanntenSubstanzen erforderlich, muss deren Anwendung mit besonderer Vorsicht undunter regelmäßiger Überwachung der Serum-Kalium-Werte erfolgen (sieheAbschnitt 4.5.).

Lithium

Die Kombination von Lithium und Enalapril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron- Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie,Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akutenNierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitigeAnwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oderAliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Wenn dieTherapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, solltedies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschigerKontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mitdiabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Induktoren von CYP3A4

CYP3A4-Induktoren wie Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicin können den Serumspiegel von Lercanidipin senken, sodass dieWirksamkeit des Arzneimittels geringer als erwartet ausfallen kann (sieheAbschnitt 4.5).

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer senkt Enalapril offenbar bei Patienten schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patienten nicht schwarzerHautfarbe, vermutlich weil bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie häufigein niedriger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.

Schwangerschaft

Die Anwendung von Zanipress während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern wie Enalapril sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mitSchwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternativeblutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangereerfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern istzwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eineBehandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich,eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Die Anwendung von Lercanidipin während der Schwangerschaft oder bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.6)

Stillzeit

Die Anwendung von Zanipress während der Stillzeit wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.6).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination bei Kindern ist nicht erwiesen.

Alkohol

Alkohol sollte gemieden werden, da er die Wirkung vasodilatatorischer Antihypertensiva verstärken kann (siehe Abschnitt 4.5).

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Die antihypertensive Wirkung von Zanipress könnte durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel wie Diuretika, Betablocker, Alphablocker undandere Wirkstoffe verstärkt werden.

Zudem wurden die folgenden Wechselwirkungen mit dem einen oder anderen Bestandteil des Kombinationspräparats beobachtet.

Enalaprilmaleat

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendungvon ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren imVergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, miteiner höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämieund einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akutenNierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumpräparate

ACE-Hemmer mildern den Kaliumverlust durch Diuretika. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren und Amilorid),Kaliumpräparate und kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einemsignifikanten Anstieg des Serum-Kaliums führen. Wenn die gleichzeitigeAnwendung aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliämie angezeigt ist, solltesie mit Vorsicht und unter häufiger Überprüfung des Serum-Kaliums erfolgen(siehe Abschnitt 4.4).

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorangegangene hoch dosierte Diuretika-Therapie kann zu Volumenmangel und damit zum Risiko einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalapril führen(siehe Abschnitt 4.4). Die hypotensive Wirkung kann durch Absetzen desDiuretiku*ms, einem Ausgleich des Volumenmangels bzw. Gabe von Salz oderdurch die Einleitung der Therapie mit Enalapril in niedriger Dosierung vermindertwerden.

Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril verstärken. Auch die gleichzeitigeAnwendung von Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderenVasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.

Lithium

Unter der gleichzeitigen Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern wurde über reversible Anstiege der Serum-Lithium-Konzentrationen und toxische Effekteberichtet. Eine gleichzeitige Therapie mit Thiaziddiuretika kann die SerumLithium-Konzentrationen und damit das Risiko einer Lithium-Toxizität unter einerACE-Hemmer-Therapie erhöhen. Die Anwendung von Enalapril mit Lithium wirddeshalb nicht empfohlen; sollte diese Kombination aber erforderlich sein, sind dieSerum-Lithium-Konzentrationen sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

T rizyklische Antidepressiva/Neuroleptika/Anästhetika/Narkotika Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Narkosemittel, trizyklischerAntidepressiva und Neuroleptika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärktenBlutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 4.4).

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Hemmer

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer) können die Wirkung von Diuretikaund anderen antihypertensiven Arzneimitteln abschwächen. Daher kann dieantihypertensive Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmern durch NSAR einschließlich selektiver COX-2-Hemmer abgeschwächtwerden.

Die gemeinsame Anwendung von NSAR (einschließlich COX-2-Hemmern) und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmern hat eine additiveWirkung auf die Erhöhung des Serum-Kaliums und kann so zu einerVerschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind fürgewöhnlich reversibel. In seltenen Fällen kann es auch zu akutemNierenversagen kommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkterNierenfunktion (z. B. ältere Patienten oder Patienten mit Volumenmangel,einschließlich Patienten unter Diuretika). Deshalb sollte diese Kombination beiPatienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.Die Patienten sollen ausreichend hydriert sein und eine Überwachung derNierenfunktion zu Beginn der Begleittherapie sowie anschließend inregelmäßigen Abständen sollte erwogen werden.

Gold

Selten wurde über nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) bei Patienten berichtet, die Goldinjektionen(Natriumaurothiomalat) und eine begleitende ACE-Hemmer-Therapieeinschließlich Enalapril erhielten.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmernund Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) hin, so dass das Risiko einerHypoglykämie besteht. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den erstenWochen der kombinierten Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkterNierenfunktion auf (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern. Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und Betablocker

Enalapril kann problemlos gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in Dosierungen zur kardiovaskulären Prophylaxe), Thrombolytika und Betablockern angewendetwerden.

Lercanidipin

CYP3A4-Hemmer

Lercanidipin wird durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert, so dass gleichzeitig verabreichte Hemmer und Induktoren von CYP3A4 mit dem Metabolismus undder Ausscheidung von Lercanidipin interagieren können.

Die Kombination von Lercanidipin und starken CYP3A4-Hemmern (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Erythromycin, Troleandomycin) istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eine Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Hemmer, zeigte einen deutlichen Anstieg der Plasmaspiegel von Lercanidipin (eine 15-facheZunahme der Fläche unter der Wirkstoffkonzentrations-Zeitkurve, AUC, undeinen 8-fachen Anstieg der Cmax für das Eutomer S-Lercanidipin).

Ciclosporin

Ciclosporin und Lercanidipin dürfen nicht gemeinsam angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Nach der gleichzeitigen Anwendung von Lercanidipin und Ciclosporin wurden erhöhte Plasmakonzentrationen beider Arzneimittel festgestellt. Eine Studie angesunden jungen Freiwilligen zeigte, dass es bei der Anwendung von Ciclosporin3 Stunden nach der Einnahme von Lercanidipin zu keinen Veränderungen derLercanidipin-Plasmaspiegel kam, die AUC von Ciclosporin jedoch um 27%zunahm. Die gleichzeitige Gabe von Lercanidipin und Ciclosporin verursachteeine 3-fache Steigerung der Lercanidipin-Serumkonzentrationen und eine21 %ige Zunahme der AUC für Ciclosporin.

Grapefruitsaft

Lercanidipin darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Wie bei anderen Dihydropyridinen kann Grapefruitsaft den Metabolismus von Lercanidipin hemmen, was zu einem Anstieg seiner systemischen Verfügbarkeitund einer verstärkten hypotensiven Wirkung führt.

Alkohol

Alkohol sollte gemieden werden, da er die Wirkung vasodilatatorischer Antihypertensiva verstärken kann (siehe Abschnitt 4.4).

Substrate von CYP3A4

Vorsicht ist geboten, wenn Lercanidipin zusammen mit anderen Substraten von CYP3A4 wie Terfenadin, Astemizol und Antiarrhythmika der Klasse III (z. B.Amiodaron, Chinidin) verschrieben wird.

Induktoren von CYP3A4

Die gleichzeitige Anwendung von Lercanidipin mit CYP3A4-Induktoren, wie Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicin, sollte mitVorsicht erfolgen, da die antihypertensive Wirkung von Lercanidipinabgeschwächt sein kann. Daher muss der Blutdruck häufiger als üblichüberwacht werden.

Digoxin

Die gleichzeitige Anwendung von 20 mg Lercanidipin bei Patienten unter einer Langzeittherapie mit ß-Methyldigoxin ergab keinen Nachweis für einepharmakokinetische Wechselwirkung. Mit Digoxin behandelte gesundeProbanden zeigten nach der Anwendung von 20 mg Lercanidipin einen mittlerenAnstieg der Cmax von Digoxin um 33%, während weder die AUC noch die renaleClearance signifikant verändert waren. Gleichzeitig mit Digoxin behandeltePatienten sind engmaschig auf klinische Zeichen einer Digoxintoxizität zuüberwachen.

Midazolam

Bei gleichzeitiger Gabe von 20 mg oralem Midazolam war bei älteren Probanden die Lercanidipin-Resorption verstärkt (um circa 40%) und dieResorptionsgeschwindigkeit verringert (Verzögerung der tmax von 1,75 auf3 Stunden). Die Midazolam-Konzentrationen blieben unverändert.

Metoprolol

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lercanidipin mit Metoprolol, einem vorwiegend hepatisch eliminierten Betablocker, kam es zu keiner Veränderung derBioverfügbarkeit von Metoprolol, während die Bioverfügbarkeit von Lercanidipinum 50% herabgesetzt war. Dieser Effekt könnte durch die von Betablockernhervorgerufene Verringerung der hepatischen Durchblutung bedingt sein undfolglich auch bei anderen Präparaten dieser Substanzklasse auftreten. Trotzdemkann Lercanidipin sicher zusammen mit Betablockern angewendet werden.

Cimetidin

Die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin in einer Tagesdosis von 800 mg verursacht keine signifikanten Veränderungen der Plasmaspiegel vonLercanidipin. Bei höheren Dosen ist jedoch Vorsicht geboten, da es zu einererhöhten Bioverfügbarkeit und daher zu einer verstärkten hypotensiven Wirkungvon Lercanidipin kommen kann.

Fluoxetin

Eine Interaktionsstudie mit Fluoxetin (einem Hemmer von CYP2D6 und CYP3A4) an gesunden Probanden im Alter von 65 ± 7 Jahren (Mittelwert ± SD) zeigtekeine klinisch relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Lercanidipin.

Simvastatin

Bei wiederholter Gabe einer Lercanidipin-Dosis von 20 mg zusammen mit 40 mg Simvastatin zeigte die AUC von Lercanidipin keine signifikanten Veränderungen.Demgegenüber nahm die AUC von Simvastatin um 56% und diejenige seines

aktiven Hauptmetaboliten ß-Hydroxysäure um 28% zu. Es ist unwahrscheinlich, dass solche Veränderungen klinische Relevanz besitzen. Wenn Lercanidipin amMorgen und Simvastatin (wie für derartige Arzneimittel vorgesehen) am Abendangewendet wird, ist keine Wechselwirkung zu erwarten.

Warfarin

Bei gleichzeitiger Gabe von 20 mg Lercanidipin an nüchterne gesunde Probanden blieb die Pharmakokinetik von Warfarin unverändert.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Enalapril

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern(Enalapril) im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des erstenSchwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedochnicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapienicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zuwerden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetemSicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaftfestgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beendenund, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderteNierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonataltoxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auchAbschnitt 5.3). Vermutlich basierend auf reduzierter fetaler Nierenfunktion sindFälle von Oligohydramnion aufgetreten, die zur Entwicklung vonGliedmaßenkontraktionen, kraniofazialen Deformationen und Lungenhypoplasienführen können. Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweitenSchwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen derNierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonieuntersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Lercanidipin

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Lercanidipin, andere Dihydropyridin-Verbindungen hingegen zeigtenteratogene Wirkungen.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen über exponierte Schwangere vor. Die Anwendung von Lercanidipin während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, wirdnicht empfohlen.

Enalapril und Lercanidipin in Kombination

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Enalaprilmaleat/Lercanidipin-HCl bei Schwangeren vor. Es liegen keineausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eineReproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3).

Zanipress darf während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Die Anwendung während des ersten Trimesters derSchwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wirdnicht empfohlen.

Stillzeit

Enalapril

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch erreicht werden (sieheAbschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevanterscheinen, wird die Anwendung von Zanipress während des Stillens vonFrühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nichtempfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effektenbeim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keineausreichende klinische Erfahrung vorliegt. Wenn die Säuglinge älter sind, kanndie Anwendung von Zanipress bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn dieBehandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältigüberwacht wird.

Lercanidipin

Es ist nicht bekannt, ob Lercanidipin in die Muttermilch übergeht.

Enalapril und Lercanidipin in Kombination

Daher soll Zanipress während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Bei einigen mit Kanalblockern behandelten Patienten wurde über reversible biochemische Veränderungen in den Spermatozoenköpfen berichtet, die dieBefruchtung beeinflussen können. In Fällen, in denen eine wiederholte künstlicheBefruchtung erfolglos war und keine andere Erklärung gefunden wurde, sollte dieMöglichkeit des Calciumkanalblockers als Ursache in Erwägung gezogenwerden.

Zanipress hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wird jedoch zur Vorsicht geraten, daSchwindel, Asthenie, Müdigkeit und in seltenen Fällen Somnolenz auftretenkönnen (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Zanipress wurde in fünf doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien und zwei offenen Langzeit-Verlängerungsphasen beurteilt.Insgesamt erhielten 1.141 Patienten Zanipress in einer Dosierung von10mg/10mg, 20mg/10mg und 20mg/20mg. Die für das Kombinationspräparatbeobachteten Nebenwirkungen sind denjenigen ähnlich, die mit dem einen bzw.

anderen Bestandteil in Monotherapie festgestellt wurden. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Zanipress warenHusten (4,03%), Schwindel (1,67%) und Kopfschmerzen (1,67%).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Zanipress 10mg/10mg, 20mg/10mg und 20mg/20mg aufgetreten sind und beiwelchen ein begründeter kausaler Zusammenhang besteht, nachSystemorganklasse

(MedDRA) mit folgenden Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10) gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000,<1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich:

Thrombozytopenie

Selten:

Erniedrigte Hämoglobinwerte

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:

Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich:

Hyperkaliämie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich:

Angstgefühl

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:

Schwindel, Kopfschmerzen

Gelegentlich:

Posturaler Schwindel

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich:

Vertigo

Selten:

Tinnitus

Herzerkrankungen

Gelegentlich:

Tachykardie, Palpitationen

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich:

Hitzegefühl, Hypotonie

Selten:

Kreislaufkollaps

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig:

Husten

Selten:

Trockener Hals, oropharyngeale Schmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich:

Abdominalschmerzen, Obstipation, Übelkeit

Selten:

Dyspepsie, Lippenödem, Erkrankung der Zunge, Diarrhoe,

Mundtrockenheit, Gingivitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

ALT erhöht, AST erhöht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich:

Erythem

Selten:

Angioödem, Gesichtsschwellung, Dermatitis, Hautausschlag, Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich:

Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich:

Pollakisurie

Selten:

Nykturie, Polyurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten:

Erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich:

Asthenie, Müdigkeit, Hitzegefühl, peripheres Ödem

Nebenwirkungen, die nur bei einem Patienten auftraten, sind mit der Häufigkeit „selten“ angegeben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die Inzidenz der ausgewählten gelisteten Nebenwirkungen, die häufig unter einer Monotherapie mit Enalapril bzw. Lercanidipin auftraten, ist in der folgenden

Tabelle angegeben (die Daten stammen aus einer doppelblinden, randomisierten klinischen Studie mit faktoriellem Design):

Placebo (n=113)

E20 (n=111)

L20 (n=113)

E20/L20 (n=116)

Patienten mit UAW (gesamt)

5,3%

10,8%

8,8%

8,6%

Husten

1,8%

3,6%

-

1,7%

Schwindel

-

1,8%

-

0,9%

Kopfschmerzen

0,9%

0,9%

1,8%

0,9%

Peripheres Ödem

0,9%

-

1,8%

-

Tachykardie

-

1,8%

3,5%

0,9%

Palpitationen

-

0,9%

0,9%

-

Hitzegefühl

-

-

1,8%

0,9%

Hautausschlag

-

0,9%

0,9%

-

Erschöpfung

-

-

-

0,9%

Zusätzliche Informationen zu den einzelnen Bestandteilen.

Nebenwirkungen, die für einen der Einzelbestandteile (Enalapril oder Lercanidipin) angegeben wurden, können auch unter Zanipress auftreten, selbstwenn sie in klinischen Studien oder nach der Markteinführung nicht beobachtetwurden.

Enalapril-Monotherapie

Zu den unter Enalapril aufgetretenen Nebenwirkungen gehören:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplastischer und hämolytischer Formen) Selten: Neutropenie, erniedrigte Hämoglobinwerte, erniedrigter Hämatokrit,Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarksuppression, Panzytopenie,Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankungen

Endokrine Erkrankungen:

Nicht bekannt: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen:

Häufig: Kopfschmerzen, Depressionen

Gelegentlich: Verwirrtheit, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesie, Vertigo

Selten: abnorme Träume, Schlafstörungen

Augenerkrankungen:

Sehr häufig: verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen und Gefäßerkrankungen:

Sehr häufig: Schwindel

Häufig: Hypotonie (einschließlich orthostatischer Hypotonie), Synkope, Schmerzen im Brustraum, Rhythmusstörungen, Angina pectoris, TachykardieGelegentlich: orthostatische Hypotonie, Palpitationen, Myokardinfarkt oderSchlaganfall*, möglicherweise als Folge eines übermäßigen Blutdruckabfalls beiPatienten mit hohem Risiko (siehe Abschnitt 4.4)

Selten: Raynaud-Syndrom

* Die Inzidenzraten waren mit den Werten der Kontrollgruppen (Placebo und Wirkstoff) in den klinischen Studien vergleichbar.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Sehr häufig: Husten Häufig: Dyspnoe

Gelegentlich: Rhinorrhoe, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus/Asthma

Selten: Pulmonale Infiltrate, Rhinitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Diarrhoe, Abdominalschmerzen, verändertes Geschmacksempfinden Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Anorexie,Magenreizung, Mundtrockenheit, peptisches UlkusSelten: Stomatitis/aphthöse Ulzeration, GlossitisSehr selten: Intestinales Angioödem

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Leberversagen, Hepatitis - hepatozellulär oder cholestatisch, einschließlich hepatischer Nekrose, Cholestase (einschließlich Ikterus)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Hautausschlag, Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem: Über angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen,Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.4).Gelegentlich: Diaphorese, Pruritus, Urtikaria, Alopezie

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythrodermie

Es wurde über einen Symptomkomplex berichtet, der einige oder alle der folgenden Symptome umfassen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis,Myalgie/Myositis, Arthralgie/Arthritis, positive ANA-Titer, erhöhte BSG,Eosinophilie und Leukozytose. Hautausschlag, Photosensitivität oder anderedermatologische Manifestationen können ebenfalls auftreten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen, Proteinurie Selten: Oligurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: ImpotenzSelten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: AsthenieHäufig: Müdigkeit

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Hitzegefühl, Tinnitus, Unwohlsein, Fieber Untersuchungen:

Häufig: Hyperkaliämie, Kreatinin im Serum erhöht Gelegentlich: Blutharnstoff erhöht, HyponatriämieSelten: Erhöhte Leberenzyme, Bilirubin im Serum erhöht

Lercanidipin-Monotherapie

Die in kontrollierten klinischen Studien am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Schwindel, peripheres Ödem,

Tachykardie, Palpitationen und Hitzegefühl und traten jeweils bei weniger als 1% der Patienten auf.

Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten: Überempfindlichkeit

Psychiatrische Erkrankungen Selten: Somnolenz

Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen Selten: Angina pectoris

Gefäßerkrankungen Gelegentlich: HitzegefühlSehr selten: Synkope

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten: Hautausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Selten: Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten: Polyurie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: Peripheres ÖdemSelten: Asthenie, Müdigkeit

In Spontanberichten nach Markteinführung wurden sehr selten (<1/10.000) die folgenden Nebenwirkungen beschrieben: Zahnfleischhypertrophie, reversibleErhöhung der Serumspiegel von Lebertransaminasen, Hypotonie, häufigesUrinieren und Schmerzen im Brustraum.

In seltenen Fällen können einige Dihydropyridine zu präkordialen Schmerzen oder Angina pectoris führen. Äußerst selten können bei Patienten mitvorbestehender Angina pectoris Häufigkeit, Dauer oder Schweregrad dieserAnfälle erhöht sein. Vereinzelt ist das Auftreten eines Myokardinfarkts möglich.Lercanidipin scheint keinen nachteiligen Einfluss auf die Blutzuckerspiegel oderSerumlipidspiegel auszuüben.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:www.bfarm.de anzuzeigen.

Im Rahmen der Post-Marketing-Beobachtungen wurde über einige Fälle einer absichtlichen Überdosierung mit Enalapril/Lercanidipin in Dosen von jeweils 100bis 1000 mg berichtet, die eine Hospitalisierung erforderten. Die genanntenSymptome (systolischer Blutdruck erniedrigt, Bradykardie, Unruhe, Somnolenzund Flankenschmerzen) könnten auch durch die gleichzeitige Verabreichunghoher Dosen anderer Arzneimittel (z. B. Betablocker) verursacht sein.

Symptome einer Überdosierung mit Enalapril bzw. Lercanidipin:

Die auffälligsten Merkmale einer Überdosierung mit Enalapril waren ausgeprägte Hypotonie (Eintritt etwa 6 Stunden nach Tabletteneinnahme) mit gleichzeitigerBlockade des Renin-Angiotensin-Systems und Stupor. Symptome, die imZusammenhang mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern stehen können,sind Kreislaufversagen, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation,Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten. Esgibt Berichte, dass nach einer Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalapril imVergleich zu therapeutischen Dosen 100- und 200-fach höhere Enalaprilat-Serumspiegel beobachtet wurden.

Bei einer Lercanidipin-Überdosierung sind, wie auch bei anderen Dihydropyridinen, die zu erwartenden Symptome exzessive periphereVasodilatation mit ausgeprägter Hypotonie und Reflextachykardie.

Behandlung einer Überdosierung mit Enalapril bzw. Lercanidipin:

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Enalapril wird die intravenöse Infusion einer Kochsalzlösung empfohlen. Im Falle eines Blutdruckabfalls soll der Patientin Schocklagerung gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Infusionvon Angiotensin II und/oder intravenösen Katecholaminen erwogen werden.Wurden die Tabletten erst kurz zuvor eingenommen, sollten Maßnahmen zurElimination von Enalaprilmaleat getroffen werden (z. B. Erbrechen,Magenspülung, Anwendung von Adsorbentien oder Natriumsulfat). Enalaprilatkann durch Hämodialyse aus dem systemischen Kreislauf entfernt werden (sieheAbschnitt 4.4). Bei therapierefraktärer Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert.Die Vitalparameter, Elektrolyt- und Kreatinin-Konzentrationen im Serum sindständig zu überwachen.

Bei einer Überdosierung mit Lercanidipin kann im Fall von schwerer Hypotonie, Bradykardie und Bewusstlosigkeit eine kardiovaskuläre Unterstützung nützlichsein, wobei der Bradykardie mit intravenösem Atropin begegnet wird.

Angesichts der langfristigen pharmakologischen Wirkung von Lercanidipin muss der kardiovaskuläre Status von Patienten, die eine Überdosierung zu sichgenommen haben, mindestens 24 Stunden lang überwacht werden. Es liegenkeine Angaben über den Nutzen einer Dialyse vor. Angesichts der hohenLipophilie des Arzneimittels ist es sehr unwahrscheinlich, dass PlasmaspiegelAufschluss über die Dauer der Risikophase geben. Eine Dialyse könnteunwirksam sein.

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Calciumkanalblocker: Enalapril und Lercanidipin.

ATC-Code: C09BB02

Zanipress ist eine fixe Kombination aus einem ACE-Hemmer (Enalapril) und einem Calciumkanalblocker (Lercanidipin). Dies sind zwei antihypertensiveSubstanzen mit komplementärem Wirkmechanismus zur Blutdruckkontrolle beiPatienten mit essentieller Hypertonie.

Enalapril

Enalaprilmaleat ist das Maleatsalz von Enalapril, einem Derivat der beiden Aminosäuren L-Alanin und L-Prolin. Das Angiotensin-konvertierende Enzym(ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I indie vasopressorisch wirkende Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach derResorption wird Enalapril zu dem ACE-hemmenden Enalaprilat hydrolysiert. DieACE-Hemmung bewirkt eine Senkung des Angiotensin-II-Spiegels im Plasma.Dies führt zu einer erhöhten Plasmareninaktivität (durch Aufhebung dernegativen Rückkopplung auf die Reninsekretion) und einer Abnahme derAldosteronsekretion.

ACE ist mit Kininase II identisch. Daher ist es möglich, dass Enalapril auch den Abbau von Bradykinin, einem stark vasodepressorischen Peptid, hemmt. WelcheRolle dieser Mechanismus für die therapeutischen Wirkungen von Enalaprilspielt, ist noch unklar.

Der blutdrucksenkende Mechanismus von Enalapril wird zwar in erster Linie auf die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zurückgeführt;dennoch wirkt Enalapril sogar bei Patienten mit niedrigem Reninspiegelantihypertensiv.

Die Anwendung von Enalapril bei hypertensiven Patienten führt zu einer Blutdrucksenkung im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenzsignifikant ansteigt.

Eine symptomatische orthostatische Hypotonie tritt selten auf. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis die Behandlung zu einer optimalenBlutdrucksenkung führt. Bei abruptem Absetzen von Enalapril wurde kein rascherBlutdruckanstieg beobachtet.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normalerweise 2 bis 4 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis von Enalapril ein. Das Einsetzen derantihypertensiven Wirkung wurde meist nach einer Stunde, die maximaleBlutdrucksenkung 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme beobachtet. DieWirkdauer ist dosisabhängig. Bei den empfohlenen Dosen hält dieantihypertensive und hämodynamische Wirkung jedoch nachweislich mindestens24 Stunden an.

Bei Patienten mit essentieller Hypertonie zeigten hämodynamische Studien, dass die Blutdrucksenkung mit einer Abnahme des peripheren arteriellenWiderstandes und einer Zunahme des Herzminutenvolumens einherging, dieHerzfrequenz aber kaum verändert war. Nach Einnahme von Enalapril nahm dieNierendurchblutung zu, die glomeruläre Filtrationsrate blieb unverändert. Es gabkeine Anzeichen einer Salz- oder Flüssigkeitsretention. Bei Patienten, die vorBehandlung mit Enalapril eine niedrige glomeruläre Filtrationsrate hatten, stiegdiese jedoch an.

In klinischen Kurzzeitstudien an nierenkranken Patienten mit und ohne Diabetes wurde nach Einnahme von Enalapril ein Rückgang der Albuminurie und derAusscheidung von IgG und Gesamtprotein im Urin beobachtet.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und

„VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetesmellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VANEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unddiabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risikofür Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zurMonotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischerEigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer undAngiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob dieAnwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetesmellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärerErkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhtenRisikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläreTodesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerischhäufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse undbesondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie,Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Lercanidipin

Lercanidipin ist ein Calciumantagonist der Dihydropyridin-Gruppe und hemmt den transmembranösen Einstrom von Calcium-Ionen in den Herzmuskel und in glatteMuskeln. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung beruht auf einemdirekten relaxierenden Effekt auf die glatte Muskulatur der Gefäße, so dass derperiphere Widerstand insgesamt herabgesetzt wird. Trotz seiner kurzenpharmakokinetischen Plasmahalbwertszeit besitzt Lercanidipin aufgrund seineshohen Membran-Verteilungskoeffizienten eine verlängerte antihypertensiveAktivität und übt wegen seiner hohen vaskulären Selektivität keine negativinotrope Wirkung aus.

Da die durch Lercanidipin hervorgerufene Vasodilatation graduell einsetzt, wurde bei Hypertoniepatienten nur selten eine akute Hypotonie mit Reflextachykardiebeobachtet.

Wie bei anderen asymmetrischen 1,4-Dihydropyridinen ist die antihypertensive Aktivität von Lercanidipin hauptsächlich durch sein (S)-Enantiomer bedingt.

Enalapril/Lercanidipin

Durch Kombination dieser Substanzen wird eine additive antihypertensive Wirkung erzielt und der Blutdruck stärker gesenkt als durch Gabe derEinzelwirkstoffe.

- Zanipress 10 mg/10 mg

In einer zulassungsrelevanten, doppelblinden, klinischen Add-on-Studie der Phase III an 342 Non-Respondern gegenüber Lercanidipin 10 mg (Definition:sDBD 95-114 und sSBD 140-189 mmHg) war die Reduktion des Talwerts für densSBD nach 12 Wochen doppelblinder Behandlung unter der Kombination

Enalapril 10 mg/Lercanidipin 10 mg um 5,4 mmHg größer als unter Lercanidipin 10 mg allein (-7,7 mmHg versus -2,3 mmHg, p<0,001). Auch die Reduktion desTalwerts für den sDBD war unter der Kombinationstherapie um 2,8 mmHg größerals unter der Monotherapie (-7,1 mmHg versus -4,3 mmHg, p<0,001). DieResponderrate war unter der Kombinationstherapie signifikant höher als unterder Monotherapie: 41% versus 24% (p<0,001) für den sSBD und 35% versus24% (p=0,032) für den sDBD. Bei einem signifikant höheren Prozentsatz anPatienten unter der Kombinationstherapie kam es im Vergleich zu Patientenunter der Monotherapie zu einer Normalisierung des sSBD (39% versus 22%,p<0,001) und des sDBD (29% versus 19%, p=0,023). In der offenenLangzeitnachbeobachtungsphase dieser Studie war eine Titration auf dieKombination Enalapril 20 mg/Lercanidipin 10 mg gestattet, wenn der BDweiterhin >140/90 mmHg betrug: Die Titration wurde bei 133/221 Patientendurchgeführt und der sDBD normalisierte sich danach bei 1/3 dieser Fälle.

- Zanipress 20 mg/10 mg

In einer zulassungsrelevanten, doppelblinden, klinischen Add-on-Studie der Phase III an 327 Non-Respondern gegenüber Enalapril 20 mg (Definition: sDBD95-114 und sSBD 140-189 mmHg) war die Reduktion des Talwerts für den sSBD(-9,8 mmHg versus -6,7 mmHg, p=0,013) und den sDBD (-9,2 versus-7,5 mmHg, p=0,015) unter Enalapril 20 mg/Lercanidipin 10 mg signifikant größerals unter der Monotherapie. Die Responderrate war unter derKombinationstherapie nicht signifikant höher als unter der Monotherapie (53%versus 43%, p=0,076 für den sDBD und 41% versus 33%, p=0,116 für densSBD), ebenso gab es keinen signifikant höheren Prozentsatz an Patienten unterKombinationstherapie mit einer Normalisierung des sDBD (48% versus 37%,p=0,055) und des sSBD (33% versus 28%, p=0,325) verglichen mit denPatienten unter Monotherapie.

- Zanipress 20 mg/20 mg

In einer placebo- und wirkstoffkontrollierten, randomisierten, doppelblinden Studie mit faktoriellem Design an 1.039 Patienten mit mittelgradiger Hypertonie(Definition: sDBD 100-109 mmHg, sSBD < 180 mmHg und zu Hausegemessener DBD > 85 mmHg) zeigte sich bei Patienten unter Enalapril20 mg/Lercanidipin 20 mg im Vergleich zu Placebo eine signifikant größereReduktion der Praxis- und der Heim-Messwerte für den sDBD und den sSBD(p<0,001). Klinisch relevante Unterschiede in der Veränderung desAusgangstalwerts für den in der Praxis gemessenen sDBD wurden zwischendem Kombinationspräparat 20 mg/20 mg (-15,2 mmHg, n=113) und denMonopräparaten Enalapril 20 mg (-11,3 mmHg, p=0,004, n=113) bzw.Lercanidipin 20 mg (-13,0 mmHg, p=0,092, n=113) beobachtet. Ähnliche klinischrelevante Unterschiede in der Veränderung des Ausgangstalwerts für den in derPraxis gemessenen sSBD wurden zwischen dem Kombinationspräparat20 mg/20 mg (-19,2 mmHg) und den Monopräparaten Lercanidipin 20 mg(-13,0 mmHg, p=0,002) bzw. Enalapril 20 mg (-15,3 mmHg, p=0,055) beobachtet.Auch bei den Heim-Messwerten für den SBD und DBD wurden klinisch relevanteUnterschiede festgestellt. Ein signifikanter Anstieg der Responderraten für densDBD (75%) und den sSBD (71%) wurde für das Kombinationspräparat20 mg/20 mg gegenüber Placebo (p<0,001) und den beiden Monotherapien(p<0,01) beobachtet. Die Normalisierung des Blutdrucks wurde von einemhöheren Prozentsatz der Patienten unter der Kombinationstherapie 20 mg/20 mg(42%) als unter Placebo (22%) erreicht.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Enalapril und Lercanidipin wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Pharmakokinetik von Enalapril

Resorption

Enalapril wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die Spitzenplasmakonzentrationen innerhalb einer Stunde erreicht werden. Nachoraler Einnahme von Enalaprilmaleat beträgt die Resorption von Enalaprilungefähr 60%, basierend auf der Wiederfindungsrate im Urin. DieResorptionsrate nach oraler Einnahme von Enalapril wird nicht durch dasVorhandensein von Nahrung im Gastrointestinaltrakt beeinflusst.

Verteilung

Nach der Resorption wird oral aufgenommenes Enalapril rasch und weitgehend zu Enalaprilat, einem starken Hemmer des Angiotensin-konvertierenden Enzyms,hydrolisiert. Die Spitzenplasmakonzentrationen von Enalaprilat werden ca.

4 Stunden nach der Einnahme von Enalaprilmaleat gemessen. Die effektive Akkumulationshalbwertszeit von Enalaprilat nach oralen Mehrfachgaben vonEnalapril beträgt 11 Stunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurdenSteady-State-Plasmakonzentrationen von Enalaprilat 4 Tage nachTherapiebeginn erreicht.

Im Bereich der therapeutisch relevanten Konzentrationen liegt die Plasmaproteinbindung von Enalaprilat beim Menschen nicht über 60%.

Biotransformation

Außer der Umwandlung zu Enalaprilat liegen keine weiteren Hinweise für einen signifikanten Metabolismus von Enalapril vor.

Elimination

Die Ausscheidung von Enalaprilat erfolgt überwiegend renal. Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat, das ca. 40% der Dosis ausmacht, undunverändertes Enalapril (ca. 20%).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Enalapril- und Enalaprilatexposition ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40-60 ml/min) war die Steady-State-AUC von Enalaprilat nach derAnwendung von 5 mg einmal täglich etwa doppelt so groß wie bei Patienten mitnormaler Nierenfunktion. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance<30 ml/min) war die AUC etwa achtmal größer. Die effektive Halbwertszeit vonEnalaprilat nach Mehrfachgabe von Enalaprilmaleat ist bei Niereninsuffizienz indiesem Stadium verlängert, das Erreichen des Steady State ist verzögert (sieheAbschnitt 4.2).

Enalaprilat kann mittels Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. Enalaprilat ist mit einer Rate von 62 ml/min dialysierbar.

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen zu 20 mg bei fünf Frauen post partum betrug der Spitzenwert der Konzentrationen von Enalapril in derMuttermilch nach vier bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7 pg/l (Bereich 0,54bis 5,9 pg/l). Auch die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalaprilatinnerhalb von 24 Stunden betrugen im Durchschnitt 1,7 pg/l (Bereich 1,2 bis

2,3 pg/l); sie traten zu verschiedenen Zeitpunkten auf. Ausgehend von diesenDaten ist die maximale Menge Enalapril bei einem ausschließlich gestilltenSäugling auf etwa 0,16% der verabreichten mütterlichen Dosis zu schätzen. Beieiner Frau, die täglich 11 Monate lang 10 mg Enalapril oral einnahm, betrugendie Spitzenwerte der Konzentrationen in der Muttermilch vier Stunden nachEinnahme 2 pg/l Enalapril und etwa neun Stunden nach Einnahme 0,75 pg/lEnalaprilat. Die im Verlaufe von 24 Stunden in der Milch gemesseneGesamtmenge von Enalapril und Enalaprilat betrug 1,44 pg/l bzw. 0,63 pg/l. VierStunden nach Gabe einer Einzeldosis von 5 mg Enalapril bei einer Mutter und10 mg bei zwei Müttern konnten keine Enalaprilat-Mengen in der Milchnachgewiesen werden (<0,2 pg/l); Enalapril-Mengen wurden nicht bestimmt.

Pharmakokinetik von Lercanidipin

Resorption

Nach oraler Gabe wird Lercanidipin vollständig resorbiert. Die Spitzenplasmakonzentrationen werden nach etwa 1,5 bis 3 Stunden erreicht.

Die beiden Enantiomere von Lercanidipin zeigen ein ähnliches Plasmaspiegelprofil: Die Zeit bis zum Erreichen der maximalenPlasmakonzentration ist die gleiche und die maximale Plasmakonzentration unddie AUC liegen für das (S)-Enantiomer durchschnittlich um das 1,2-Fache höher.Die Eliminationshalbwertszeiten der beiden Enantiomere sind im Wesentlichengleich. Eine gegenseitige Umwandlung der Enantiomere „in vivo" wird nichtbeobachtet.

Aufgrund des hohen First-Pass-Metabolismus liegt die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Lercanidipin im nicht nüchternen Zustand bei etwa 10%.Allerdings ist die Bioverfügbarkeit bei Einnahme im nüchternen Zustand beigesunden Probanden auf 1/3 reduziert.

Die orale Verfügbarkeit von Lercanidipin steigt um das 4-Fache an, wenn die Einnahme bis zu 2 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit erfolgt. DasArzneimittel sollte folglich vor einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Die Verteilung aus dem Serum in Gewebe und Organe erfolgt rasch und extensiv.

Der Grad der Plasmaproteinbindung von Lercanidipin beträgt mehr als 98%. Da bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung diePlasmaproteinspiegel erniedrigt sind, könnte der frei verfügbare Anteil desWirkstoffes höher sein.

Biotransformation

Lercanidipin wird weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert; die Muttersubstanz wird weder im Urin noch in den Fäzes gefunden. Lercanidipin wird vorwiegend ininaktive Metaboliten umgewandelt und etwa 50% der Dosis werden im Urinausgeschieden.

/n-wtro-Untersuchungen an humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Lercanidipin in Konzentrationen, die das 160-Fache bzw. 40-Fache desPlasmaspitzenwertes nach Verabreichung der 20 mg-Dosis betrugen, einegeringe Hemmung der beiden Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 aufweist.

Zudem haben am Menschen durchgeführte Wechselwirkungsstudien ergeben, dass Lercanidipin die Plasmaspiegel von Midazolam, einem typischen Substratvon CYP3A4, oder von Metoprolol, einem typischen Substrat von CYP2D6, nichtverändert. Folglich ist nicht zu erwarten, dass Lercanidipin in therapeutischen

Dosen die Biotransformation von Wirkstoffen hemmt, die durch CYP3A4 oder CYP2D6 metabolisiert werden.

Elimination

Die Elimination erfolgt im Wesentlichen durch Biotransformation.

Es wurde eine mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 8 bis 10 Stunden berechnet und die therapeutische Wirkung hält aufgrund der ausgeprägtenLipidmembranbindung 24 Stunden an. Nach wiederholter Anwendung wurdekeine Akkumulation festgestellt.

Linearität/Nicht-Linearität

Nach oraler Anwendung von Lercanidipin zeigen die Plasmaspiegel von Lercanidipin keine direkte Dosislinearität (nicht-lineare Kinetik). Nach Gabe von10, 20 oder 40 mg zeigten die Spitzenplasmakonzentrationen das Verhältnis1:3:8 und die Flächen unter den Plasmakonzentrations-Zeitkurven das Verhältnis1:4:18, was eine progressive Sättigung des First-Pass-Metabolismus nahelegt.Dementsprechend nimmt die Verfügbarkeit mit steigender Dosis zu.

Besondere Patientengruppen

Es wurde gezeigt, dass das pharmakokinetische Verhalten von Lercanidipin bei älteren Patienten und bei Patienten mit leichter bis mittelgradigerNierenfunktionsstörung oder leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörungdem Verhalten ähnelt, das in der allgemeinen Patientenpopulation beobachtetwird. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und dialysepflichtigePatienten zeigten höhere Konzentrationen des Wirkstoffes (etwa 70%). BeiPatienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberfunktionsstörung ist diesystemische Bioverfügbarkeit von Lercanidipin wahrscheinlich erhöht, da derWirkstoff normalerweise weitgehend in der Leber metabolisiert wird.

Kombination Enalapril / Lercanidipin

Die potentielle Toxizität der fixen Kombination aus Enalapril und Lercanidipin wurde an Ratten nach oraler Gabe über bis zu 3 Monate sowie in zweiGenotoxizitätstests untersucht. Das toxikologische Profil der beidenEinzelbestandteile wurde durch die Kombination nicht verändert.

Die folgenden Daten liegen für die beiden Einzelbestandteile Enalapril und Lercanidipin vor.

Enalapril

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Studien zur Reproduktionstoxizität legen nahe, dass Enalapril keinen Einfluss auf die Fertilität und Reproduktionsrate von Ratten hat und auch nicht teratogen ist.

In einer Studie, in der weibliche Ratten vor der Paarung bis zur Trächtigkeit behandelt wurden, zeigte sich im Verlauf der Säugeperiode eine höhereJungtiersterblichkeit. Es konnte gezeigt werden, dass Enalapril diePlazentaschranke passiert und in die Milch übergeht. Es wurde nachgewiesen,dass ACE-Hemmer (als Klasse) nachteilige Effekte auf die späteEmbryonalentwicklung induzieren können, die sich als erhöhteEmbryosterblichkeit oder kongenitale Defekte (insbesondere den Schädelbetreffend) darstellen. Des Weiteren wurden Fetotoxizität, intrauterineWachstumshemmung und offener Ductus arteriosus beschrieben. DieseEntwicklungsanomalien werden zum einen der direkten Wirkung von ACE-Hemmern auf das fetale Renin-Angiotensin-System zugeschrieben, zum anderender aus der maternalen Hypotonie resultierenden Ischämie und der Verringerungder fetoplazentaren Durchblutung sowie der verminderten Sauerstoff-/Nährstoffversorgung des Feten zugeordnet.

Lercanidipin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zumkanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderenGefahren für den Menschen erkennen.

Die relevanten Wirkungen, die in Langzeitstudien an Ratten und Hunden beobachtet wurden, standen direkt oder indirekt in Zusammenhang mit denbekannten Wirkungen von hochdosierten Calciumantagonisten und äußerten sichvorwiegend in überhöhter pharmakodynamischer Aktivität.

Die Behandlung mit Lercanidipin hatte bei Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität und die generelle Reproduktionsfähigkeit, jedoch führten hohe Dosen zu Prä-und Postimplantationsverlusten sowie zu einer Verzögerung derEmbryonalentwicklung. Es gab keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen beiRatten und Kaninchen, andere Dihydropyridine haben sich jedoch bei Tieren alsteratogen erwiesen. Die Anwendung von Lercanidipin in hohen Dosen(12 mg/kg/Tag) während der Wehen führte zu Dystokie.

Die Verteilung von Lercanidipin und/oder seinen Metaboliten bei trächtigen Tieren und der Übergang in die Muttermilch wurden nicht untersucht.

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat Mikrokristalline CelluloseCarboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)Povidon K30

Natriumhydrogencarbonat Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose (5cP)

Titandioxid (E171)

Makrogol 6000

Eisen(III)-hydroxid-oxid • H2O (E172)

Talkum

Eisen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Nicht über 25°C lagern.

Polyamid-Aluminium-PVC/Aluminium-Blister

Packungen mit 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 und 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

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24-Stunden-Telefondienst für Notfälle:

(0731) 44011

89503.00.00

15.07.2014

März 2015

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält eine Zubereitung aus Stoffen, deren Wirkung (ggf. spezielle Anwendungsgebiete) in der medizinischen Wissenschaft noch nichtallgemein bekannt ist.

F04

Zanipress 20 Mg/20 Mg Filmtabletten (2024)

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